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男性避孕藥又傳來好消息，但男人會用嗎？
“終于不用只讓女性吃藥”“希望盡快大規(guī)模上市”.......一位網友還評論道，“21世紀了，才發(fā)明出男生可以吃的（避孕）藥?！笨杉幢氵@款藥被譽為“游戲規(guī)則的改變者”，在被批準用于人類之前，它依舊還有很長的路要走。
事實上，找到有前景的男性避孕藥從來不是難事。半個多世紀以來，有多款男性避孕藥接連進入動物試驗或人體臨床試驗，有不少也被證明效果優(yōu)異。但它們都在研發(fā)過程中遭遇了一定的阻礙——有些是因為觀察到了不良反應，而實際上，這些反應，對于那些使用避孕藥的女性來說并不新鮮。
男女生殖系統(tǒng)的差異、性別平等的發(fā)展，推動著資本對市場的判斷、效益的考量，我們離一款可及且能被接受的男性避孕藥到底還有多遠？
此前，有兩款激素類藥物完成了I期臨床，它們被認為能有效抑制精子數量至“可避孕”狀態(tài)。但由于精子半衰期約為3個月，在獲得可靠的避孕效果前，要提前每天用藥持續(xù)數月，這已經“勸退”了絕大部分男性。
這也是最新的這款藥物雖處于動物試驗階段，卻已經引起轟動的原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，像避孕套一樣，一種名為TDI-11861的sAC 抑制劑或可實現(xiàn)隨時“按需使用”。
sAC（可溶性腺苷酸環(huán)化酶）是一種重要的信號蛋白，它在射精后活性增加，隨之引發(fā)的一系列生物學變化，是精子獲得受精能力的先決條件?？茖W家曾發(fā)現(xiàn)，通過基因工程技術敲除sAC基因的小鼠是不育的，同時，發(fā)生sAC基因突變的男性也會患上不育癥，但沒有其他健康問題。
既然瞄準了sAC，研究人員希望實現(xiàn)的是“急性 sAC 抑制”，即快速起效，一定時間后自行恢復，“這樣就可以讓男性對自己的生育能力做出日常決定?！蓖柨的螤栣t(yī)學院博士后研究員Melanie Balbach指出。
具體地，研究人員在試驗中發(fā)現(xiàn)，僅單劑量的TDI-11861就能讓小鼠的精子“麻痹”2.5小時，在注射TDI-11861后0.5至2.5小時內，雄性小鼠共進行了52 次不同的交配嘗試，均未使雌性小鼠懷孕。相比之下，對照組中三分之一的雄性小鼠使得配偶受孕。
“它們在 30 分鐘到1小時內就能起效?！盡elanie Balbach博士稱。此后，隨者時間推移，TDI-11861的避孕效果快速下降，24小時后試驗組小鼠均恢復了正常的生育功能，并在幾天后產下了幼崽。這些，都是目前其他實驗性激素或非激素男性避孕藥無法實現(xiàn)的。
研究團隊稱，希望能在不同的臨床前模型中重復試驗結果，并不斷優(yōu)化藥物，使其更適合人類使用?！斑@些實驗將奠定基礎，最終在人體內測試其對健康男性精子活力的影響?！?/span>
“體外射精失敗率高達20%。避孕套因使用認知和方式等人為因素，失敗率達13%。而輸精管切除術盡管失敗率低于1%，但需要進行微創(chuàng)手術且不可逆?！蓖醮禾m說。
根據2022年3月聯(lián)合國人口基金會發(fā)布的一份新報告，全球每年總計1.21億次懷孕中，近一半是意外懷孕。這些女性將接受一系列具有潛在健康風險的醫(yī)療手段來終止妊娠，又或者，她們在計劃之外生下孩子，人生軌跡從此發(fā)生改變。
事實上，早在上世紀50年代，人類就已經發(fā)現(xiàn)了有前景的男性避孕候選藥物。在美國一項抗寄生蟲藥物的研究中，一款名為WIN18446（維甲酸抑制劑）的藥物無法殺死寄生蟲，卻抑制了精子的形成。在人身上進行試驗時同樣發(fā)現(xiàn)，精子數量直線下降，幾乎沒有副作用，并且一旦停藥就完全可逆。
就在人們都認為首款男性避孕藥誕生在即時，一名試驗者卻在飲酒后死亡，研究也就此中斷，很多年后學界才發(fā)現(xiàn)，就像“頭孢配酒”一樣，WIN18446會引起雙硫侖反應。但幾乎同一時期，1960年人類首款女性避孕藥獲批上市。它也進行了一項有爭議的試驗，包括只有1500 名女性參與，一半人退出，三人死亡。
1970年后，科學界陸續(xù)重啟了男性避孕藥研究，如今多集中在激素療法。王春蘭也是從那時起致力于開發(fā)男性避孕的方法，但她告訴“我”，上世紀80年代至今，這些研究在全世界的進展依舊緩慢。
2002年，一項對4大洲9個國家9000多名男性的調查顯示，55%的人愿意嘗試新型男性節(jié)育方法。在對避孕套不滿意的人群中，87%的人對男性避孕新方法感興趣。而2017年一項針對1500名18-44歲男性的調查顯示，超過80%的受訪者認同，自己對節(jié)育負有共同或唯一責任。
但男人的承諾顯然不足以打動審評機構和各類資本。王春蘭表示，制藥公司對男性避孕方法不感興趣。也正因如此，“相關研究主要依賴于世衛(wèi)組織、學術醫(yī)療中心以及政府支持，這些機構不像制藥公司那樣，擁有完善的藥品研發(fā)模式和人員支持，也難以持續(xù)、大量投入資金?！?/span>
制藥公司“冷漠”背后的原因紛繁復雜，包括較大的生物學研發(fā)難度、不確定的真實市場需求，回報和投入不匹配等。此前，全球有多家制藥巨頭宣布放棄男性避孕藥管線，轉而投入獲益更大的心血管、腫瘤等領域。2012年，荷蘭制藥公司Organon就提出將進行男性激素避孕藥研發(fā)，卻遭到董事會拒絕，最終研究因資金短缺，被迫停止。
歸結原因，雖然避孕是剛需，但鑒于女性是主要避孕方，男性主導的避孕市場發(fā)展?jié)摿τ邢?。此外，妊娠相關的風險在醫(yī)學上也被認為專屬于女性。
有數據指出，美國每年約有5萬名婦女患上“嚴重的孕產婦疾病”，在全球范圍內，每年約有 295000名婦女在分娩期間和分娩后死亡。因而，出于獲益風險比考慮，盡管女性口服避孕藥存在一系列副作用，仍舊順利上市。
但男性則完全不同，由于不面臨任何的妊娠、分娩醫(yī)療風險，市場對男性避孕藥副作用的容忍度幾乎為零。《科學》雜志曾指出，試圖尋找100%安全的男性避孕藥，可能是這類藥物研發(fā)進展緩慢的因素之一。
2016年，曾有一款極具前途的激素類藥物在試驗中達到了預期避孕效果，但因為報告了抑郁、情緒波動、性欲增加和痤瘡等副作用，試驗被提前終止。這在當時引起了強烈的公眾抗議，許多人指出，這些副作用對女性甚至不算“新聞”。
男性自身害怕使用，女性伴侶也充滿了疑慮。英國安格利亞魯斯金大學曾對134位女性做過調查。約一半的被調查者愿意讓男性伴侶服用避孕藥。但有70人稱，擔心男性伴侶會漏服藥物?！敖Y果，意外懷孕的后果還是得女性承擔?！?/span>
美國華盛頓大學男性生殖研究專家John Amory在接受《藥學雜志》采訪時稱，“我們推測首款男性避孕藥將在未來5至10年內上市，已經推測了30年?！?/span>
John Amory教授沒有忘記WIN18446，他首先發(fā)現(xiàn)了WIN18446是通過阻斷乙醛脫氫酶，從而抑制了睪丸的視黃酸形成——它是精子形成的必須條件。相關研究在2013年發(fā)表于期刊Wiley Online Library。在發(fā)現(xiàn)這一原理十多年后，John Amory教授和團隊一直專注于開發(fā)一種新藥。
“新的安全、可逆和可負擔的避孕方式，能幫助男性更多參與避孕責任，降低意外妊娠率。”王春蘭告訴“我”，“現(xiàn)在或是推動男性避孕藥研發(fā)的好時候?！苯刂?022年8月4日，據Pharmaceutical Technology報道，有10款男性避孕藥正在研發(fā)中，其中兩種已進入了Ⅱ期臨床試驗階段。
王春蘭告訴“我”，目前關于男性避孕藥的研究主要分為兩個方向，激素類和非激素類。“激素類男性避孕方法率先上市的可能性最大，尤其是凝膠劑型?！蓖醮禾m稱，這類藥物主要含有雄激素和孕激素，難點之一在于，要準確地平衡睪丸激素水平，使其不會高到能產生精子，又不會低到影響男性身體其他功能。
王春蘭團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，美國等多國有一款已上市的孕激素凝膠，在和睪酮（T）聯(lián)合使用時，能產生理想的避孕效果，且沒有嚴重不良反應。該組合凝膠被稱為NES/T，如今已進入Ⅱ期臨床試驗，在全球4大洲招募400多對夫婦。
β-MNTDC和DMAU是王春蘭參與研發(fā)的另外兩款候選藥物，同樣具有雄激素和孕激素的雙重作用。2022年，美國內分泌學會年會介紹了兩款藥的Ⅰ期臨床結果——無嚴重不良事件，推斷兩款藥物都能有效抑制精子生成，避孕效果或與女性口服避孕藥相當。目前，11-β-MNTDC進入了Ⅱa期試驗的受試者招募階段。
而離上市最近的，是印度科學家開發(fā)的RISUG人工凝膠注射劑，即向男性輸精管注射一種共聚物，避孕成功率為97.3%，一次注射后有效期13年，若要恢復生育功能，使用溶劑清洗凝膠即可。
遺憾的是，在2019年提交上市申請后，是否獲批至今仍無進展?！斑@是世界上首款男性避孕藥，審批要格外謹慎，得保證該藥物不會有任何質量問題。”印度藥品管理總局局長V.G.Somani表示。還有分析還指出，沒有看到關于人體內RISUG可逆性的數據報告。
在我國，男性避孕藥最大的研究突破，來自于廣東省計劃生育科學技術研究所等聯(lián)合團隊的“雷公藤內酯酮”研究。2021年，團隊發(fā)現(xiàn)從中草藥雷公藤中純化、提取天然化合物雷公藤內酯酮，在雄鼠、雄性食蟹猴體內展現(xiàn)出可逆的避孕效果，相關成果當年3月發(fā)表于《自然·通訊》，該文和同期的媒體報道都稱，成果會很快引起市場反應，以雷公藤內酯酮為主原料的男性避孕藥或在不久的將來走向市場。
“人們已經準備好采取新型避孕方法，學術界、政府、非營利組織和制藥企業(yè)應該展開合作?！蓖醮禾m強調。
但可預計的是，重重關卡依舊會擋在男性避孕藥的研發(fā)道路上。John Amory教授遭遇了數次資金中斷，RISUG的設計者Sujoy Guha教授為了研發(fā)，賣掉了自己的公寓?！?/span>（中國）這個方面鮮有人關注，國家不會在這方面投入?！眹鴥榷嗝R床一線醫(yī)生對“我”表示。
“首個男性避孕藥的開發(fā)之路將是最艱難的。”美國國家兒童健康與人類發(fā)展研究所Diana L. Blithe教授曾表示，“當第一種藥物問世，并且企業(yè)看到它是一種可行的、有利可圖的產品，才會在下一種藥物上投入更多的精力?！?/span>
對于sAC抑制劑來說也是如此。近20年前，學界就意識到sAC在精子激活中起著至關重要的作用，但制藥公司的興趣卻一直在減弱，直到TDI-11861及其系列研究的問世，這一希望被重新點燃。
今年年初，TDI-11861研發(fā)團隊成立了一家名為Sacyl Pharmaceuticals的制藥公司，以幫助持續(xù)推進該研究。威爾康奈爾醫(yī)學院藥理學教授Lonny Levin最近指出，“我希望有一天走進藥店，能聽到一個男人說，我想要‘男性藥丸’?！?/span>
